발달생물학 / 발생학

발생학 제 3 강 (최종덕)

분비 : 어떤 한 세포에서 모종의 생성물질을 만든 후, 이를 밖으로 방출하는 것을 분비라고 하며 이는 내분비와 외분비로 구분된다. 어떤 한 세포에서 만들어진 생성물질을 다른 세포에 도관을 통해 전달하면 이를 외분비라고 하며, 그런데 그 두 세포 사이가 너무 멀어서 도관이 이어지지 않는 경우 혈관을 통해서 생성물질이 돌아다니다가 멀리 잇는 다른 세포에서 receptor 를 통해 처음 세포의 물질을 받아들이는 경우를 내분비라고 한다. 호르몬의 경우처럼.

- 발생 조절
정의 : 생물 발생은 한 개체의 생존 기간에 걸친 유전자 발현의 조절에 의해 일어나며, 그 결과는 생리현상뿐만이 아니라 형태의 발생을 포함한다. 생물의 형태 즉 외부와 내부의 구조는 생리현상의 근본이며 그 발생은 유전되는 것으로 당연히 형태발생 유전자 morphogen 의 발현에 의한 것이다. 계통분류학상 외부 형태가 유사한 동물일수록 그들의 단백질과 유전자가 유사한 것도 이런 이유이다. 따라서 생물의 발생을 궁극적으로 이해하기 위하여 유전자 발현의 조절이 어떻게 형태와 생리적 현상을 발생시키는지에 대해 이해하는 것이 중요하다.

같은 수정란에서 출발하지만 공간적 시간적 변화에 따라 분화가 달라진다.

- differential gene transcription : 같은 유전물질이 다른 핵 RNA를 만드는 과정
- alternative splicing : 같은 핵 RNA 가 다른 mRNA로 되는 선택적 RNA 공정
- selective mRNA translation : 다른 단백질을 만들어 내는 선택적 mRNA 해독과정
- differential protein modification : 단백질 변형과정
위와 같이 (1) DNA 복제 (2) 전사 mRNA (3) 번역 (4) 폴리펩티드 생성 (4) 기능단백질 이러한 4 단계에서 조절이 이루어짐

번역 : mRNA 가 핵막을 통과하여 세포질에서 합쳐진 리보솜 사이의 틈에서 번역과정이 일어남.

히스톤 단백질을 DNA 가 감고 있는 모양이 즉 뉴클레이솜이며 (따라서 전사 억제 기능이 있다), 뉴클레이솜 사이에 있는 DNA를 linker DNA 라고 한다. 전사가 일어나기 위해서는 이 뉴클레이솜을 제거해야 한다.
유전자는 자신의 프로모터를 가지고 있다. - 이 프로모터로부터 유전자 발현이 시작되며, 언제, 그리고 어디서 발현될지를 결정한다. 즉 유전자에는 RNA를 전사하는 부위외에 그 RNA를 어느 발생시기에 어느 조직에서 얼마만큼 전사할것이지를 결정하는 조절부위가 있다. 전사개시 부위의 프로모터 부위는 보통 100-400bp 정도로 RNA 중합효소와 그 외로 전사개시와 관련한 단백질 복합체들이 결합하여 정확한 전사개시 염기와 전사효율을 결정하는 부위이다. 이러한 조절을 수행하는 DNA 염기서열을 cis 조절효소라고 한다. cis regulatory element cis 조절자는 인근 유전자에만 작용한다.

mRNA를 합성하는 유전자의 cis 요소는 크게 프로모터와 enhancer 로 두 가지로 나눌 수 있다. 그 중 프로모터는 eiro 전사가 시작되는 부위에 , 인핸서는 프로모터를 활성화하여 한 유전자의 프로모터에서 전사의 효율과 속도를 조절한다. 인핸서는 같은 염색체에 존재하는 프로모터에만 cis 조절자로서 작용하지만 때로는 50kbp 이상 떨어진 프로모터에도 작용할 수 있다.

인핸서나 프로모터는 모두 전사인자 transcription factor 라는 특이 trans 조절자 단백질과 결합해야만 작용한다. 인핸서 중에는 전사이자가 결핮하여 전사를 억제하는 전사 억제자 repressor or silencer 도 있다. 또는 결합하는 전사인자에 따라 전사를 활성화하거나 억제하기도 하는 인핸서도 있다.

프로모터에는 CAAT box(인간에게만 나타남) 와 TATA box(모든 생물에)
가 존재한다

splicing 방식에 따라 전혀 다른 단백질과 호르몬이 생성될 수 잇다. 이 점은 매우 효율적이기는 하지만 그 대신 잘못될 확율이 커진다
spliceosome : 성을 결정하며 3개의 유전자가 개입한다. (1) functional protain (2) transformer mRNA (3) female 에서는 sexlaterl protain 이 mRNA 와 결합하여 U2AF 는 그 옆에 결합이 됨. 반면 male 에서는 UAG 바로 옆에 결합 그 사이에 stop codon 때문에 protain 형성 안함.
- 암수가 서로 다른 모양을 형성한다. 유전자 서열이 다르므로 다른 아미노산에 연결

***난자 mRNA 의 해독조절기구 (가설 수준)
초기에는 부모유전자로부터 전사를 하지 않고 모계 난자로부터 mRNA를 그대로 사용 - 초기 분열 모계 난자 세포질에 mRNA 형태로 만들어 놓음.
가설1 : 모계 마스크 가설 - 난자 RNA 는 ribonucleoprotein complex 로 mask 되어 있어서 전서거 불가능한 채로 남음. - 모든 난자는 태아에서 모두 형성되는데, 후일 20년 이상 난자 mRNA 가 정지 상태로 그렇게 잘 보존될 수 있는지 문제 - 해독이 불가능하게끔 마스크되어 있다가 수정이 되면 그때 비로소 마스킹 단백질이 제거된다.
가설2 : Na+ 의 유입 때문에 이온변화가 일어나서.. 단백질 인산화(구조가 변한다는 뜻) 되어 단백질 구조가 덜어지거나 다른 변화를 일으킨다.
가설3 : 3’UTR 이 poly A 길이를 조절한다. mRNA 가 세포질로 나오면서 꼬리를 상실 -그러면 해독이 불가. 수정 후 난자 성숙 재개할 때 Poly A 꼬리가 다시 첨가되어 이때 mRNA 가활성화

gene의 knock out : 외래 DNA를 삽입하여 원래 유전자를 대체하여 그 기능을 상실게 한다.

분화과정이 끝나면 세포의 기능이 발현하는 과정으로 돌입
세포질 안에 세포 기능 즉 세포형태 결정인자가 들어 있다. 세포질 내의 결정인자에 의한 기능분화를 “자연적 특수화”라고 한다 - 하등동물에서 두드러지게 나타난다.
척삭동물(문) - 척추동물(亞門) - 포유류
척삭은 인간에게서 발생 시 다 없어지고 척추 사이에 조금 남아 있다. (척삭은 원래 세포의 고밀도 지지기능)- 인간의 경우 척삭에서 척추가 유도되고 척삭은 없어진다.

창고기 (척추와 무척추 동물 사이에 있는 종)

유전자를 쉽게 교체할 수 없는 이유 : 유전자 하나만 빼고 그에 다른 모든 codon이 전체 이동하며, enhance 등이 전부 바뀌게 된다. 그래서 유전자 교체가 쉽지 않다.

모든 유전자들은 상동성 homology을 지닌다. 염기쌍이 6000쌍 이상 되는 것은 banding이 이루어지는데, 그 DNA를 한가닥으로 만들어서 이미 알고 있는 유전자에다 방사선 동위원소 S35 P32를 사용하여 다른 한가닥 DNA 에 상보적인 결합을 하도록 유도한다. 결합된 유전자만 screening 된다. 계단 식으로 band 가 형성된다. 그 사다리 위치에 맞는 위치를 찾아내어 크기와 부위를 확인하는 방법을 Sothern blotting 이라고 부른다.
이 기술은 분자유전학의 기본 테크닉으로 이 기술을 꿈 수준에서 실험하는 것을 Northern blotting 이라고 하며, 이를 단백질 수준에서 시행하면 Western blotting 이라고 한다.

체세포 : 한 개체의 생화학적 반응으로서 자기 자신에게 유리하도록 작용
생식세포 : 자기 자신과 무관한 생화학적 반응 그러나 생식세포의 존속은 그 개체의 영원한 삶과 연관함.

조건적 특수화 : 환경에 따라서 변화할 수 있는 생식질의 분화가 일어나는 경우 -고등동물인 경우 더 심하다 - 세포간의 상호작용이 가장 중요하다.

자율적 특수화 : 생식세포는 자율적 특수화를 따른다. 어느 부위이든지 식물극 하부에 생식세포가 형성(중력과 관계있다고 추측) 무엇이 생식세포로 만드는가? 핵의 일부가 하부에 위치할 때(우연히) 그 핵이 생식핵으로 전환한다는 가설 - 생식질은 식물극 부위에 모여 있다가 발샐과정에서 생식소로 유입된다.

1962년 유전자를 잘 모를 때 하던 실험 - Spemann 실험
세포를 머리카락으로 어느 정도 묶어서 핵을 한 쪽으로 몰리게 한 다음, 더 이상 핵의 이동을 막기 위하여 16세포기 때 다시 끈을 완전히 묶는다. (140일째) 두 개의 개체가 발생, - 결국 핵이란 것은 발생초기에는 어떤 것이든 만들어 낼 수 있다. 핵의 등가성 - 핵의 기능은 환경에 따라 변화한다는 결론.

반면 핵을 서로 공유하고 세포질을 한쪽으로만 몰리게 하면 두 개체 발생이 불가능하다. 세포질 중에서 회색신월환이 가장 중요. 그래서 핵이나 회색신월환 모두 중요.
실험 사례 도룡뇽 낭배기 결정 발생과정에서 신경외배엽으로 추측되는 부위를 떼어내서
donor의 부위를 host 부위에 넣으면
초기 낭배에 이식하는 경우 : host 부위가 결정되지만
후기 낭배에 이식하는 경우 : donor 부위가 결정된다.
결국 환경결정론은 초기에만 국한한다.

이렇게 초기처럼 의존적인 과정을 유도 induction 라고 한다.
유도를 일으키게 하는 세포를 형성체 organizer 라고 한다.
그러므로 회색신월환은 신경관 형성체의 일종이다
임신 초기 critical period : 신경계가 형성되는 초기이므로 매우 중요한 시기이다.

** 중배엽의 유도 (초기) 식물극 세포가 동물극 세포로 하여금 중배엽이 되도록 하는 과정이다.
-액틴 유전자(근육단백질) 의 발생 여부로 중배엽 형성을 확인 가능.
-적도부위에만 발현물질이 존재한다.

상호작용

instructive interaction 명령형 :유도작용의 세포가 있을 때만
permissive interaction 허용형 : 환경의 허용적 조건이 형성되었을 때만

수용능 competence : 유도작용 세포에 대하여 반응할 수 있는 능력 -일시적인 능력

세포가 떨어져 있을 때 (예 뇌와 부신) 상대방 정보를 인식할 수 있어야 한다(물질인식)
스테로이드 홀몬(남녀갑상선 등..) 은 콜레스테롤(지질)로 구성되어 있고 세포막도 지질로 구성되어 있어서 정보가 세포로 쉽게 칩입할 수 있으나. 반면 펩타이드계(단백질) 는 세포막 지질을 통과할 수 없다. 스테로이드계는 핵막 안으로 직접 염색체에 영향을 주지만, 펩타이드계는 안으로 못들어가기 때문에 세포막에 있는 수용체 receptor에서 세포질 안의 전달체를 통해 간접으로 정보전달을 한다. 이를 2nd messenger 라 한다. 신호전달체계의 중요성

호르몬은 내분비인자 endocrine 로서 혈액(모세혈관)을 통하여 호르몬이 이동하다가 특정부위에서 원래 물질을 인식할 수 잇는 고유의 수용체가 존재한다. 이런 방식을 내분비 정보전달이라고 한다. 반면 측분비인자 paracrine factors 는 바로 옆에 붙어 있는 세포 사이의 정보이동만 가능.

성의 결정

Y 염색체에서 시작하여 (남성) 호르몬에서 완성. (호르몬 androgen- testosteron) 이 있으면 남성, 없으면 여성이 된다. 테스토스테론만 갖고 있어서는 안된다. 테스토스테론은 뮬러관을 없애지 못하고 정소로부터 어떤 것이 뮬러관을 소실케 한다. 이 뮬러관 억제인자 MIS 는 sertoli 세포에서 8주 째 분비한다.

Y 염색체 중에서 Sry 유전자가 정소 결정요소인데 이로부터 TDF 유전자가 발생한다. 이로서 1차 성결정이 일어난다.
2차 성결정은 태아의 내분비 환경에 의해 결정된다. -기관형성기+사춘기

뇌의 성분화
testosteron의 중요성 : 4-7 개월 시작 출생후에도 계속-생후 4년간의 육아방법, 문화적 요인
산모의 강한 스트레스: 남성 호르몬 분비억제
포유류에서는 시상하부와 뇌하수체 중요

염색체 이상증
kleinfelter 증후군 XXY 무정자증, 정박아 천분의일
Turner 증후군 XO 여성호르몬 분비안됨 500분의일
XYY 증후군 초남성성, 공격성향, 불임, 천분의일
XXX 증후군 불임

노화

세포죽음
1. necrosis : 세포와 미토콘드리아 팽창, 세포 파괴, 내용물 유출, 염증, 대식세포에 의해 포식당함.
2. apoptosis : 세포 응축 , 소체로 분해 소멸, 점진적 소멸, programmed cell death, 암세포는 이를 거부

노화의 가설
1. 세포밖 요인
2. 세포 내 요인 aging clock

수명의 유전성
1. 평균수명비교- 종간 비교, 일란성 쌍생아(34개월 차이), 이란성 쌍생아(75개월), 형제(106개월)
2. 조로증
3. 섬유모세포(fibroblast) 배양 - 나이, 암세포(HeLa Cel) - 나이에 따라서 지가 알아서 분열횟수가 정해진다는 사실- 즉 세포의 나이가 정해져 있다는 점.

노화원인
1. 돌연변이 축적
2. death gene : P53(apoptosis 유도) 이 작동될 때, telomerase
3. 도약 유전자 jumping gene 활동

telomerase : 염색체 끝을 보호하기 위한 염색체 모자기능 - 그 끝이 노출되어 짧아지면서 불안정하면 노화. 그러나 암세포, embroyo, 생식세포는 telomere 가 짧아지지 않는다.

노화증상
1. 콜라겐 섬유 증가 - 세포 사이에 콜라겐이 증가하면 물질이동이 억제되어 세포 노화 가속
2. 호르몬 분비 변화
3. 면역체계 노화 자가면역질환 생성 ; 심장활동, 체온 항상성, 신장여과율, 폐활량, 백발, 백내장, 당뇨, 암, 대머리, 관절윤활성 감소, 동맥경화, 알츠하이머,(신경필라멘트 tangles 형성과 직결)
미국의 사례 : 알츠하이머(300만명), 뇌졸중(180만명), 파킨스/헌팅턴병(50만명), 간질(200만명), 알콜/마약(1500만명), 우울증(1000만명), 정신분열(150만명)

억제 : 컬로리 소량 섭취, 소량의 술

***** 오늘은 이상의 발생학 내용의 끈으로 해서 정보교환의 문제를 확대하여 그에 대한 철학적인 논의를 해 봅시다.

philonatu

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