연구논문 소개(Johansson et al. 2021)Pia A. Johansson, Per Ludvik Bratta˚ s, Christopher H. Douse, ..., Didier Trono, Evan E. Eichler, Johan Jakobsson 2022, "A cis-acting structural variation at the ZNF558 locus controls a gene regulatory network in human brain development" Cell Stem Cell 29, 1–18인간과 침팬지 사이의 진화 차이는 두뇌의 차이는 전뇌신경전구세포(forebrain neural progenitor cell, fbNPC)가 어떻게 발현되는가의 차이에 있다. DNA 내 cis 구조(소위 정크junk라고 했던 것)가 전뇌 발달 요소인 ZNF558(전사조절 단백질)에 영향을 준다. 유도만능줄기세포iPSC : 인간과 침팬지의 유전적 차이를 실험하는 방법으로 생체연구는 윤리적으로 부적절하다. 이 연구실험은 살아있는 침팬지 생체실험이 아닌 유도만능줄기세포iPSC 를 이용한다. (1) 침팬지와 인간유도만능줄기세포(iPSC)의 분화를 통해 확립된 전뇌신경전구세포(forebrain neural progenitor cell, fbNPC)의 세포배양 실험을 진행했다. 그들의 분화 프로토콜이 재현 가능하고 비교 분석에 적합한 인간 및 침팬지 fbNPC의 시간 및 특성 일치, 균질 배양을 생성한다는 것을 보여주기 위해 면역세포화학 및 전사체 분석을 수행한다.(2) 살아있는 침팬지 생체실험이 아닌 유도만능줄기세포iPSC 를 이용하여, 세포배양된 VNTR 염기서열에 크리스퍼CRISPRi 조작을 통해 ZNF558 발현을 막을 수 있다. 이렇게 ZNF558 미발현 상태를 실험실에서 만들때 전뇌신경전구세포(forebrain neural progenitor cell, fbNPC)의 세포배양 활성화가 안 된다는 사실을 실험으로 확인했다. (1) 잘 알려져 있듯이 2% 정도의 유전자의 암호화 영역이 인간과 침팬지 유전자 차이이다.(2) 비암호화 영역의 DNA (정크라고 이름붙여진것) 에서 전뇌 신경세포 내 (침팬지에서 발현되지 않지만) 인간에게만 발현되는 전사조절 단백질 ZNF558은 세포 내 미토콘드리아 항상성homeostasis 유지와 (전)뇌발달에 중요한 역할을 한다. (3) ZNF558 발현 여부는 그동안 정크로 여겨졌던 DNA 내 비암호화 영역 VNTR 이라는 염기서열 구조에 기인한다.(4) 크리스퍼 기술을 통해 VNTR 이라는 염기서열의 길이를 조절한다.(길이를 짧게 잘라준다는 뜻이다) (5) VNTR 이라는 염기서열의 길이는 침팬지에서 인간으로 진화하면서 거의 반으로 줄어들었다. (6) 이 연구팀은 크리스퍼 기술을 통해 인위적으로 VNTR 이라는 반복적으로 나타나는 염기서열의 길이를 침팬지처럼 늘려주었다. (7)침팬지 같은 염기서열의 VNTR 구조에서는 ZNF558 발현이 되지 않음을 확인했다.(8) 이 결과는 침팬지의 전뇌신경전구세포가 인간처럼 발달되지 않았다는 진화적 사실을 추론하게 해준다. 혹은 인간은 침팬지에 없는 확장된 전뇌 발달을 이해하게 해준다.(9) 나아가 이 연구결과의 중요한 의미는 침과 인간 사이의 2% 수준에 지나지 않는 암호화된 염기서열 차이만이 아니라 비암호화 영역인 cis 염기구조(cis-acting structural variation)가 매우 중요하다는 것을 보여준 데 있다. 개인적으로 2021년에 읽은 것 중에서 가장 의미있게 여겨졌다. 진화론과 분자연구가 만나는 연구결과가 대중에게도 이해될 수 있기 때문이며 둘째 이유로는 철학에서 볼 때 특히 존재론적 의미를 강하게 보여주기 때문이다. (2021년12월 20일 필로나투)